「『炎症回路』の活性化が多くの病気の発症につながっています」

今日はどんなふうにお話していけばいいですか？

対象としているのは炎症で、最近では特に神経刺激との関係を研究しています。炎症と言っても幅広く、ほとんどの病気がここに関わってきます。病気のメカニズムを解明するうえでも、「炎症がどうして生じるか？」ということがとても重要になってくるんです。

もともと炎症というのは、創傷治癒に関するものですからね。たとえば、蚊に刺された時の炎症は、蚊から入った成分を体から除去するために起こる免疫の働きです。本来、必要があって働くものなのですが、オフにできないまま低レベルの炎症が長く続くと、病気の発症につながってしまいます。

2008年に、炎症のメカニズムの基盤になるものを発見して、その機構は発見した当初は「IL-6アンプ」と呼んでいたんですが、いまは「炎症回路（炎症アンプ）」と名称を変えました。その炎症回路が、じつは局所的に神経系で制御されていることが、私たちの研究でわかったんです。

そうですね。もともとは「分子免疫学」が研究室の名称でしたが、新たにそこに「神経」が入ったんです。もしかすると、近々「心理免疫学」に変えるかもしれませんが（笑）。

炎症回路のメカニズムを発見したのが2008年、神経系の制御については「ゲートウェイ反射（Gateway Reflex）」と呼んでいますが、こちらは2012年に発見しています。教室の名称が「分子神経免疫学」に変わったのは、2014年からですね。

流行っていますよね（笑）。

そう思います。私たちの研究では「炎症回路が……」という形で論文発表していますが、炎症回路が自己免疫疾患をはじめ、メタボリック症候群、アルツハイマー、パーキンソン病、ALSを含む神経変性疾患、あるいはアトピー、アレルギーなどの多くのヒト疾患に関わっているということは、2013年に証明しています。

精神疾患についても、てんかんや統合失調症のように、もともと免疫との関係が指摘されていたものはありますが、全体で見るとあまり関連づけられてなかったですよね。私たちはそうした精神疾患との関わりも証明しましたから、多くの病気に炎症回路が関係していると言って間違いないと思います。

そうですね。実際に炎症回路が活性化するためには、サイトカイン、増殖因子、神経伝達物質など多くの液性因子が刺激剤になります。いま話題のレギュラトリーT-cell（制御性T細胞、Ｔレグ細胞）などは、サイトカインを出すような活性化ヘルパーＴ細胞や、Cd-8のキラーＴ細胞などの働きを抑えますから辻褄は合いますよね？

ええ。炎症回路をネガティブにする機構としては、転写因子で言えばＮＦ—κB（エヌエフ・カッパー・ビー）が活性化することで炎症は起こりますが、このＮＦ—κBを抑えるSocs3 、A20なども知られています。

ガンにも関係していますので、炎症回路の関連するガンの関連遺伝子としてのA20について、2013年に論文に書いています。

問題ないですね。実際、炎症がガンを悪くするのだと思います。少なくとも炎症回路のこの部分がガンを悪くしそうだというのがあって、いま、製薬会社と薬を作れないかと研究しているところです。

Tレグ細胞は、ここのＴ細胞（Th1、Th17）を抑えるからサイトカインが減るんですね。Tレグの発生というのは、特に普通のTレグの場合、TGF-βというサイトカインやTCR（T細胞受容体）の刺激によって出てくるのですが、Th17はTCRとTGF-βにIL-６の刺激があると出ます。だから、TレグとTh17の発生というのは、環境にIL-６があるかどうかの違いしかない。Ｔレグへの分化を抑えるもののメインはおそらくIL-６で、Th17は腸管で特に多いんです。

ええ。私たちもTh17を念頭に置いてこの炎症回路を見つけたので、やはりTレグとの関連はいつも意識していますね。

Tレグ細胞がメインに抑えるのは、活性化したヘルパーT細胞なんですね。このヘルパーTは、サイトカインをたくさん出しますから炎症性ですよね。私自身、サイトカインが体の中で局所的に増えたり、全体的に増えたりすることがメタボのような病気につながると思っています。しかも、このヘルパーT細胞は加齢とともにどんどんと活性化します。

サイマス（Thymus 胸腺）が小さくなることが原因の一つですが、なぜ小さくなると活性化するかというと、T細胞というのは結構賢くて、T（サイマス）の量を合わせようとするんですね。そうするとナイーブな活性化していないT細胞が徐々に活性化します。それは、自己反応性とかなりリンクしているんです。

だから、年をとって自己免疫疾患が増えるというのはとてもリーズナブルなことで、TCRの認識がどんどん自己に近づいていくというのはわかっています。

はい、それはT細胞の恒常的分裂と言います。年をとればとるほど活性化し、メモリー型のT細胞が増えていくんですね。メモリーT細胞が病気に関連するというのは、MHC（主要組織適合遺伝子複合体）クラスIIにリンクする病気で、じつは私たちの研究している炎症回路ともかぶっている病気と言えるんです。そういう意味で言えば、炎症回路はこうしたサイトカイン・ディペンデント（＝依存した）な病気を引き起こすヘルパーTの下流の機構であると言っていいと思います。

そうです。

もちろんです。生活習慣というか……たとえば肥満にしても、脂肪細胞がどんどん増えて、そこからもサイトカインが出ますからね。あと、私たちが注目しているのが局所の神経の刺激で、これがかなり大きい影響を与えていそうです。

ええ。特に交感神経ですね。だから、いつもピリピリしていると交感神経がいつも活性化してくるので、そうなると局所的にノルアドレナリンが出て、炎症回路自体がかなり過剰に回るようになります。サイトカインだけの場合より、そこにノルアドレナリンが加わったほうが炎症回路の活性化が激しくなります。

これは、2012年に重力刺激からの交感神経の活性化で、腰髄の部分の血管が変化する“重力ゲートウェイ反射”という事象を見出しました。この結果の続きとして、2018年には私たちのマウスが宇宙ステーションに行くことも計画されています。また、面白いことに、筋肉を微弱な電気で刺激すると局所的に感覚神経―交感神経のクロストークが誘導できるのですが、それによって、脊髄でのゲートの位置が変化することも証明しています。

そうです。私たちが次に証明したのは、痛みですね。そこにストレスも関わってきますが、この痛みの刺激を導入すると脊髄のお腹側の２本の血管が特異的に変わります。私たちは中枢に注目しているのですが、胃、肝臓、腎臓などの一般臓器でもいずれかの部位の血管が変化する可能性もあります。こういうことは、すでにわかっているんです。

慢性的な痛みですね。慢性的ということが重要で、それがおそらく慢性炎症にも通じるものだと思います。たとえば、歯が痛いとか……。女性に自己免疫が多いひとつの理由は、女性にそういう周期的痛みがあるからかもしれません。

ええ。だからそういう慢性的な痛みでどこかの血管で炎症回路が活性化し、そこで炎症がどんどん起こるような状況にはなっていると思いますね。

交感神経が活性化することで、どこかの部位の血管で炎症回路が活性化し、IL-6とかグロースファクター（成長因子）、ケモカインなども出ますので、（肩こりの場合も）炎症が関連している可能性はあると思います。

そうですね。すでにストレスがどこの血管を変えるかは証明しました。ストレスをかけるとある特定の血管が変わって、ある神経回路が過剰に働きだして病気になることがわかっています。

部位です。全身的に血管が変わるわけじゃない。何かのストレス、痛みで変わる血管の特定の部位は、少なくともマウスでは決まっていました。

そうですね。だから誘因があって、少なくとも私たちの系だとT細胞ですね。T細胞の中にある程度自己反応性の強いTがあって、その自己反応性の強いTが認識する抗原に個人個人で少しずつ偏りがあって、それが認識する特定の臓器抗原があります。その時、何かの原因でその臓器の血管が開くと危ない状態になるのかもしれません。自己反応性T細胞の血中での存在と、それが認識する抗原を持つ臓器の血管が開く、その二つが重なった時に病気になる可能性は高いと思います。

先ほど話したように、加齢とともに自己反応性が増しますが、その時の個人ごとに抗原が乗るMHCが違い、乗っている自己ペプチドも違いますから、そこでバリエーションは出てくると思います。それに反応しやすいTがどこの臓器の抗原を見るか、各個人でやはり少しずつ違いますよね。

そこは難しいですね、いろんな可能性がありすぎて……。自己反応性Tができやすい人もいますし、交感神経が活性化しやすい人もいる。私たちの研究から言うと、最終的には、非免疫系の細胞でNFカッパーB（NF-κB）の活性化が起こりやすい人が病気になりやすいかもしれませんね。

生体の恒常性というのはいろいろなバランスで成り立っていますから、それこそいろいろな可能性があると思います。逆に難しくなりましたね（笑）。

いやいや、体質ですよ。体質でいいと思いますよ。

そう言うしかない。たとえば、いわゆるSNPs（スニップス）解析で判明した病気の関連遺伝子って、今ではいっぱい知られているじゃないですか。個々の疾患関連遺伝子のその病気を誘導する危険率というのは、普通は２倍にいかないんですよ。

MHC、特にMHCクラス２遺伝子は例外ですが、複数の病気の関連遺伝子の、そうした少しずつの危険率の積み重ねがあって、それがまさに体質ですよね。病気が起こるかどうかの差もそこだと思いますよ。それらの遺伝子のいくつかのものは、炎症回路の関連遺伝子であったり、神経活性化に関連する遺伝子かもしれません。