「ストレスで腸が炎症を起こすメカニズムが明らかになってきました」

個人で違いますね。私たちの研究からすると、交感神経を上げると特定の血管を開けてしまうので、それは謹んだほうがいいと（笑）。（健康に生きるためには）いつもニコニコしていたほうがいいと思うし、実際に私たちは副交感神経を上げるようなマウスの実験をしているのですが、こっちは病気が出にくいです。

そう。ピリピリしないで、いつもニコニコしていたほうがいいです。それはかなり合っていると思います（笑）。

より良く生きられる気もするし、実験でもストレスを与えたマウスの病気はすごく重いんです。全然違うんですよ。

そう思います。しかし、交感神経の過剰な活性化だけでなく、先に述べたように、活性化したT細胞がどの臓器の抗原を見るかは個人個人異なりますので、起こる病気が変わるのかもしれません。

進化学的に見ると、免疫・炎症反応が生じる一番の要因は外来のウイルスやバクテリアだったとは思うんです。免疫反応はそういう非自己に対する防御機構というふうに教科書にも書いてありますよね？　だから、バクテリアとかウイルスが入った場所で、それを排除するために炎症反応は必ず起きます。

ストレス自体は、自己免疫疾患とかメタボとかガンとか、どれも人間が長生きすることでこうした病気になっています。昔だったら感染などで多くの人が若くして亡くなっています。人生50年の時代も長かったですが、50歳前で亡くなるとそういう病気はあまり問題にならないですよね？　昔と最近とでは、そのあたりがずいぶん違うんですよ。

そういうイメージです。そちら側に特に交感神経が反応するようになり、病気が生まれると考えています。同じ炎症でも、感染とはずいぶん違う。自己免疫疾患とかメタボとか神経変性性疾患とはちょっと違いますよね。

昔は栄養状態も悪かったし、感染症のほうが問題だったんですよね。

いや、炎症の誘導機構の根本の分子メカニズムとしては、違うわけではないんですよ。多分、炎症回路の関与は同様にあり、ベースとしての炎症が高まる。たとえば、社会的なストレスによって交感神経が上がる場合とかで。

そうです。発症する年齢も違いますしね。たとえば皮膚の病気でも、私たちの立場は、表皮でまわったり、血管でまわったり、汗腺でまわったり、炎症回路がまわる場所は変わり、それによって病気の種類が違ったりします。だから病気と言っても、炎症回路の活性化部位にいろいろなシチュエーションがあるという感じですね。

そうですね、実際。それ自体はT細胞の活性化がより広がるとか、体の中でよりサイトカインの濃度が上がるので、炎症の回路がまわりやすい細胞が別の臓器でも増えていくという、そういう形で説明はできると思います。

いやあ、ストレスの割合は大きいですよ。ただ、「病は気から」であったとしても、ちゃんと証明できている研究成果は世界的に見ても非常に少なくて。

そうです。

そう複雑でもないでしょう？　これまでの話を聞くと。少なくとも私たちは「病気はずいぶん単純だな」という感じにはなっています。

1920年代から神経内分泌粘液系の分野の研究は始まっていて、免疫反応、炎症反応を制御するステロイドなんかがそこに該当しますよね。ですから、ステロイドについての研究は非常に膨大な実績がありますね。

視床下部、下垂体の神経の活性化を起点に、副腎から出ますよね。だけど、あれは全身の制御なので、神経活動については捉え方がオールオアナッシング、コンピューターの「１か０か」みたいな考え方なんですよ。だから、局所の刺激で交感神経が上がるなんて、ほとんどの研究者が考えてこなかったのです。

そう、私たちの研究は、もっと局所なんです。2012年に発表した論文では、「重力によって局所の交感神経が変わって、局所の血管が変わる」という感じで書かれています。

交感神経に関しては、これまでの神経科学では「交感神経が全体的に上がるか上がらないか」という考えですよね。だけど、私たちの場合、感覚神経の入力から誘導される交感神経というのは、全体ではなくて、本当に限られた場所なんです。

そうです。感覚神経のインプットが局所的です。その後に発表した、痛みのケースも局所的な特定の感覚神経の活性化が起点ですね。この学問体系というのは神経シグナル系と言うのですが、そのパイオニアはケビン・トレイシーという「炎症反射」について説いている先生です。この人は「脾臓のマクロファージの活性化が特定の神経の関与で抑えられる」ことを証明しています（図７）。

ケビン先生が扱ったのは、脾臓ですね。私たちのゲートウェイ反射（図４〜６）というのは、世界でも２つ目の例なんですが、じつはケビン先生がつけた名前なんです。これら２つの発見で、局所的な特定の神経の活性化が、免疫系、炎症系をにあるということが証明されています。

そうですね。特定の神経活動によって局所的に免疫系を制御できるというのが、この二つの発見によってきっちり証明できたことになっています。

ええ。それが体質を決定する要素の一つというと可能性もありますし、環境によって呼べるかも知れないですし、どこの交感神経が活性化しやすいとかいうのもどんどんわかってきていますね。たとえば、僕たちがよくディスカッション的に言うのは、多発性硬化症になる場合、コンピューターばかり使っていていると視神経のところに行くかもしれないし、手をいっぱい使っていると胸髄のところに行くかもしれないし、ストレスがかかると大脳の中の血管が変わるかもしれない……。そういう特定の異なる神経活動の使うところによっても、神経の開き具合というのはずいぶん違うんですよ。

仕事によって違いますよね。そういうものも、個人の病気への性質にはなるんじゃないかと思います。

つながると思いますね、実験的には。たとえばヒラメ筋から微弱な電気刺激を入れると神経の活性化を誘導できるのですが、第五腰髄のところの血管が変化して、ケモカインが出て、その部位に血中の免疫細胞の入り口＝ゲートができるということはわかっています。上腕三頭筋を電気刺激すると第五頸髄のところの血管が変わるんです。だから、肩こりで言うと肩のところだから、きっとこのあたりの血管は開いていると思われます。それぞれ神経刺激が入る部位で、変化する血管が違うんですよ。

ただ、ストレスだとまた違う。ストレスだと脳の中の特定の血管が変わるんです。

スポーツはストレスもとれますしね、いろんな要素がありますから……。実験をした場合には、こういう「開く」という結果が出るというだけで、個人個人の体の使い方によって、別の部位の血管が変わるということも言えると思いますね。

ええとですね、じつは私たちが最近発表したことと近いんです、本当に。

ストレスがかかると頭の中で微小な炎症が起きるんです。

脳の特定の血管にゲートができて、微小な炎症が起きるんです。そこに自己反応性のT細胞がいますので、そこが炎症回路を介して悪循環になって、その時、神経を刺激できるATPが細胞から出ます。そうなると、その血管に存在する神経の軸索から刺激が入って、それまでの活性化していなかった神経回路が活性化されます。

そう、近いです。そんなにクリアに言っている人はいませんが、別の部位の脳の炎症が別の部位の腸状態も変える可能性があります。そして、腸でどうなるかというと、壊死まではいかなくても、その部位の調子が悪くなると思います。そうなると、リーキーガットみたいな状態には当然なりますよね？　上皮細胞間の結合が弱りますから……。

ストレス時で、特に自己反応性T細胞が関わる場合は、脳が先の可能性が高いと思いますね。

そうですね。ストレスだけだとまだ耐えられる。だけど、脳の特定血管がゆるんで、微小な炎症が生じると、そこを起点とする神経回路の活性化が過剰に上がって、というストーリーです。だから、腸に関与する神経回路を活性化する部位の血管部位に炎症が生じた場合には、リーキーガットの誘導の可能性はあり得るとは思います。

だから、逆にいま「腸内細菌を変える」とか言いますが、少なくとも血管とストレス中枢はつながっていますし、ストレス中枢と腸もつながっているから、腸から脳につながっている神経系は当然あって、その神経回路の活性化が腸内細菌によって影響を受ける場合があっても全然おかしくはないと思いますね。

いままでは、免疫と神経のつながりところは研究が遅れていて、あまりわかっていなかった分野なんでよね。これからだんだんと新しいことがわかってくると思いますよ。現在は、特に心理と免疫現象をゲートウェイ反射から解明したいと思っています。